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藥品真空冷凍干燥機(jī)面臨的問題

點擊次數(shù):3532    更新時間:2016-06-29

  真空冷凍干燥機(jī)(凍干機(jī)?)是無菌制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備,其性能的好壞直接決定了zui終產(chǎn)品的質(zhì)量,性能的真空冷凍干燥機(jī)是產(chǎn)品質(zhì)量的保證。為了使藥品真空冷凍干燥機(jī)向著更有利于產(chǎn)品生產(chǎn)的方向發(fā)展,并且能夠在確保產(chǎn)品質(zhì)量的同時,提高生產(chǎn)效率、減少資源浪費和方便生產(chǎn)操作,本文從藥品生產(chǎn)企業(yè)的角度,分析目前藥品真空冷凍干燥機(jī)存在的問題,提出相應(yīng)的建議及改進(jìn)措施,使冷凍干燥機(jī)的發(fā)展與藥品生產(chǎn)企業(yè)的需求相吻合。    

   把含有大量水分或其他溶媒的物質(zhì),預(yù)先進(jìn)行降溫凍結(jié)成固體,然后在一定真空條件下,使其中的水分或其他溶媒以蒸氣的形式直接從固體中升華出來,而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中,干燥后的物質(zhì)與干燥前體積相同但疏松多孔,并具有良好的復(fù)水性,這種干燥方法稱為冷凍干燥法,進(jìn)行這種操作的設(shè)備叫做冷凍干燥機(jī)。冷凍干燥機(jī)主要由控制系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)組成;藥品真空冷凍干燥機(jī)除以上組成部分外,還有液壓系統(tǒng)、在位清洗系統(tǒng)和在位滅菌系統(tǒng)等。藥品真空冷凍干燥機(jī)是無菌冷凍干燥制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵設(shè)備,由于藥品的特殊性,因此相關(guān)部門對冷凍干燥機(jī)的材質(zhì)、性能等均做了明確的規(guī)定?,F(xiàn)在的冷凍干燥機(jī)雖然已經(jīng)符合生產(chǎn)要求,但從經(jīng)濟(jì)效益、產(chǎn)品質(zhì)量、生產(chǎn)操作等方面考慮還存在以下不足。 

1 真空度太高,不利于產(chǎn)品升華 

產(chǎn)品冷凍干燥過程中,其所處環(huán)境的真空度對冷凍干燥周期的長短有直接的影響。真空度過低,導(dǎo)致升華速率明顯下降;真空度過高,由于熱對流傳導(dǎo)太差,反而也會使冷凍干燥速率明顯下降。因此必須采取各種途徑進(jìn)行壓強(qiáng)控制,以達(dá)到產(chǎn)品干燥所需的*狀況。壓強(qiáng)控制的主要方法有:①中隔閥控制法;②水汽凝結(jié)器控制法;③小蝶閥控制法;④摻氣法。 

1.1 中隔閥控制法 

是指通過調(diào)節(jié)干燥箱和水汽凝結(jié)器間通道的截面積,使干燥箱中水蒸氣分壓升高,而達(dá)到壓力控制的目的。 

1.2 水汽凝結(jié)器控制法 

是指通過提高水汽凝結(jié)器表面的溫度,使其凝結(jié)能力下降,導(dǎo)致干燥箱內(nèi)水蒸氣分壓上升,從而達(dá)到壓強(qiáng)控制目的的操作方法。 

1.3 小蝶閥控制法 

是指通過間歇式開啟或關(guān)閉水汽凝結(jié)器與真空泵間的閥門來達(dá)到箱內(nèi)壓力控制的目的。小蝶閥控制法由控制系統(tǒng)傳出的信號來控制閥門的開和關(guān),當(dāng)壓強(qiáng)高于設(shè)定值(即真空度太低)時,打開閥門;當(dāng)壓強(qiáng)低于設(shè)定值(即真空度過高)時,關(guān)閉閥門。但若此時冷凝器的溫度很低,制品擱板的溫度也很低,由于升華速度減慢,水蒸氣分壓不斷減小,此時,冷凍干燥室內(nèi)壓強(qiáng)雖已低于設(shè)定值,但由于此法無法使室內(nèi)壓強(qiáng)升高,從而就達(dá)不到調(diào)節(jié)壓強(qiáng)的目的。 

1.4 摻氣法 

是指通過微量調(diào)節(jié)閥來控制進(jìn)氣量,向干燥箱中導(dǎo)入無菌空氣或氮氣的操作方法。在實際生產(chǎn)中以此法zui常用,但也存在一定的缺陷:①由于引入的多為不凝性氣體(空氣或氮氣),該氣體的存在導(dǎo)致冷凝器有效凝結(jié)面積減少,使冷凝器容易產(chǎn)生冰堵現(xiàn)象,且引入氮氣還會增加成本。②由于是從外界引入氣體,氣體的潔凈程度直接決定了產(chǎn)品的質(zhì)量,容易造成污染,使產(chǎn)品存在質(zhì)量安全隱患。③隨著摻氣和高真空的交替進(jìn)行,使質(zhì)地較輕且裝量又少的產(chǎn)品,不停地做上下往復(fù)運動,此過程中產(chǎn)品與瓶壁之間的磨擦使已經(jīng)成型的產(chǎn)品成粉而被抽走,不僅影響到產(chǎn)品的裝量及含量,同時也影響產(chǎn)品外觀。④由于從灌裝間直接引入氣體,潔凈區(qū)無法進(jìn)行正常薰蒸消毒工作,有兩臺同樣的冷凍干燥機(jī)也不能加快速度,從而阻礙了生產(chǎn)進(jìn)度。 

以上方法雖都可達(dá)到壓強(qiáng)控制目的,但均存在各種弊端。真空度的高低是直接由真空泵決定的,所以建議從真空泵著手,研究變頻真空泵,然后通過室內(nèi)壓力來自動控制泵的開關(guān)及運轉(zhuǎn)速度,從而在根本上解決壓力控制的問題,同時由于真空泵的功率變小,還可以節(jié)約電能。 

2 冷凝器溫度不可自動控制,產(chǎn)品生產(chǎn)周期延長 

產(chǎn)品的凍干與真空度(即系統(tǒng)內(nèi)部的壓強(qiáng))有著密不可分的關(guān)系,它是一個時刻變化的值,其除與升華溫度、產(chǎn)品性質(zhì)、板層結(jié)構(gòu)、板層傳熱性能等有關(guān)外,zui主要的是和冷凝器有關(guān),冷凝器的溫度是影響內(nèi)室壓強(qiáng)的一個重要參數(shù)。冷凝器溫度太高,升華的水蒸氣來不及凝結(jié),彌漫在室內(nèi),使內(nèi)室壓強(qiáng)升高,導(dǎo)致制品溫度升高,這種惡性循環(huán)會使產(chǎn)品塌陷、起皮、分層,甚至導(dǎo)致產(chǎn)品冷凍干燥失??;冷凝器溫度太低,凝結(jié)速度加快,使壓強(qiáng)減小而不利于升華,同時過低的溫度也會造成電能浪費,而且設(shè)備的磨損也會加大,因此適當(dāng)?shù)睦淠鳒囟仁呛苤匾?。冷凝器的溫度是由壓縮機(jī)來控制的,有的產(chǎn)品需要快凍,有的產(chǎn)品需要慢凍,有的需要升華速度慢,有的需要升華速度快。雖然對大中型冷凍干燥設(shè)備來說,設(shè)備生產(chǎn)廠家都配置了不止一臺壓縮機(jī),但要達(dá)到生產(chǎn)的*工況也是很難的,更別說能耗zui小、生產(chǎn)周期zui短了,因此筆者認(rèn)為壓縮機(jī)要配置功率略偏大的,同時需在多級調(diào)節(jié)上多下功夫,使壓縮機(jī)可以通過產(chǎn)品溫度的需求自動調(diào)整運行狀況,從而達(dá)到*工況,既可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量同時也可節(jié)約能源。當(dāng)然也可以采用液氮制冷,此法不僅降低了電能的需求,同時也節(jié)省了設(shè)備維護(hù)費用,并可以暫時應(yīng)付停電等突發(fā)狀況,且噪聲小、占地面積小、溫度也可以控制。 

3 缺少獨立的充氣裝置 

產(chǎn)品冷凍干燥結(jié)束后,壓塞前向冷凍干燥箱內(nèi)充入一定量的干燥、除菌、惰性氣體,可以保護(hù)產(chǎn)品,更重要的是方便臨床用藥。充氣以高純過濾氮氣為佳,目前部分冷凍干燥制劑生產(chǎn)廠家是在高真空的條件下直接進(jìn)行壓塞,雖然對產(chǎn)品保護(hù)有利,但由于瓶內(nèi)為極限真空,臨床用藥時,溶媒注入瓶內(nèi)后很難再吸出來,給臨床用藥造成了極大的困難,所以建議配備此套裝置。 

4 在位清洗系統(tǒng)不完善 

有的設(shè)備雖然配置了在位清洗噴頭,但卻無抽除箱內(nèi)水蒸氣的設(shè)備,每次運行完在位清洗程序后板層、冷凍干燥箱內(nèi)都會殘留很多水,這些水必須由人工進(jìn)行擦除,而此過程隨時都有可能造成污染,給生產(chǎn)留下了安全隱患。完善的在位清洗系統(tǒng)不僅可縮短停歇時間、減少人工成本,且能*維持清洗參數(shù),不會因操作者個人的工作能力和工作態(tài)度而影響清洗效果及清洗效率,清洗目的易于達(dá)到,且具有重現(xiàn)性、可靠性,因此,建議配制全套在位清洗設(shè)備,并配制在位滅菌系統(tǒng)。在位滅菌以純蒸氣為佳,與以往的化學(xué)滅菌方法相比,此法滅菌更*、滅菌后不需要再次清潔、無殘留,也避免了二次污染的可能性,且不會腐蝕箱體及其他配件,滅菌效果穩(wěn)定,經(jīng)過驗證后的在位滅菌系統(tǒng)不但可以保證滅菌效果,而且重現(xiàn)性好。也可采用汽化雙氧水或臭氧消毒,但汽化雙氧水滅菌系統(tǒng)仍需繼續(xù)完善。 

5 極少配置自動進(jìn)出料裝置 

在無菌藥品的生產(chǎn)過程中,人是zui大的污染源,但目前國內(nèi)的設(shè)備幾乎均采用人工進(jìn)料,這給產(chǎn)品的質(zhì)量及人民的用藥安全造成了一定的威脅。雖然國內(nèi)已研制出全自動進(jìn)料裝置,但還有很多地方仍需完善,因此建議國內(nèi)冷凍干燥設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)在此方面加大研究力度。 

自動進(jìn)料裝置的基本要求:①體積宜小,占用空間小,無菌生產(chǎn)環(huán)境易于控制。②結(jié)構(gòu)盡量簡單,運行軌道、電線、電機(jī)等都需做特殊處理,以便于清潔、減少污染為目的。③如果是間歇式進(jìn)料,由于灌裝好的產(chǎn)品需要在環(huán)境中暴露一段時間才入柜,容易被污染,因此必須自帶層流凈化裝置;如果是連續(xù)進(jìn)料,可不配獨立的層流凈化裝置,但要盡量減少人在其周圍的各種活動。④非直接與產(chǎn)品接觸部位也要盡可能密封處理,防止藥液及小玻璃掉入難以清潔。⑤設(shè)備表面必須平整光滑,不存在難以清潔的死角。 

6 缺少在位含水量自動檢測裝置 

目前大多數(shù)藥品真空冷凍干燥機(jī)都沒有終點含水量檢測裝置,所以只能憑經(jīng)驗進(jìn)行判斷,機(jī)器的運行狀況會影響到產(chǎn)品的質(zhì)量,為了保證每批都是合格產(chǎn)品,我們采用的經(jīng)驗值往往高于實際要求的很多,這不但浪費資源,而且延長了生產(chǎn)周期,藥品的成本也會增加。雖然國外部分冷凍干燥機(jī)有此類裝置,但數(shù)量極少,價格相當(dāng)昂貴,一般的藥企經(jīng)濟(jì)實力不允許,因此建議國內(nèi)的藥品真空冷凍干燥機(jī)生產(chǎn)廠家在這方面多做研究。 

7 缺少霜水收集裝置 

壓縮機(jī)在運行過程中,機(jī)頭和機(jī)尾一般都會結(jié)霜,停機(jī)后這些霜就會融化,但冷凍干燥機(jī)卻無霜水收集裝置,隨著霜的溶化,水流得到處都是,為解決此問題,建議以后的冷凍干燥機(jī)配置霜水收集裝置。 

8 總結(jié) 

對無菌冷凍干燥制劑來說,真空冷凍干燥機(jī)的性能至關(guān)重要,只有不斷解決生產(chǎn)中遇到的設(shè)備問題,使真空冷凍干燥機(jī)的各項性能更切合實際生產(chǎn)的需要,才能更好的服務(wù)于制藥行業(yè),為產(chǎn)品的生產(chǎn)和保證產(chǎn)品的質(zhì)量奠定堅實的基礎(chǔ)。

信息來源:上海拓紛機(jī)械設(shè)備有限公司 

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